02-08-2020 por Mirai
La combinación de remdesivir con diltiazem da resultados preclínicos muy prometedores contra el virus Covid-19. Se espera que una prueba en humanos vea la luz del día en los próximos meses.
La investigación sobre tratamientos continúa movilizando a los científicos. En esta dinámica, se acaba de publicar en la revista Cell Reports Medecine resultados prometedores preclínicos sobre la asociación de remdesivir con un fármaco reposicionado: diltiazem.
Un método innovador de investigación en tratamientos antivirales.
En el laboratorio durante varios años se ha seguido una estrategia de reposicionamiento de medicamentos que ya están en el mercado para nuevas indicaciones terapéuticas, en particular antiinfecciosas. Un término técnico para una realidad simple: un medicamento está autorizado para ser comercializado para una indicación médica dada, la idea es probarlo y, si es necesario, reposicionarlo, para el tratamiento de otras patologías.
Probablemente conozcas la historia de la famosa píldora azul. Viagra no estaba destinado originalmente para su uso actual en absoluto. Pfizer realmente pretendía la molécula (citrato de sildenafil, conocido por su capacidad de dilatar los vasos sanguíneos) para el tratamiento de la angina de pecho. En ensayos clínicos, se ha demostrado que la molécula es insuficientemente efectiva en el tratamiento de esta patología, y se han observado efectos secundarios inesperados y, por decir lo menos, sorprendentes. Por lo tanto, se basa en una observación fortuita durante su desarrollo clínico de que la molécula ha sido reposicionada para una nueva indicación terapéutica.
Para evitar depender del descubrimiento fortuito de efectos impredecibles, se ha desarrollado y validado en el laboratorio una estrategia científica racional para la detección in situ de fármacos. Esta estrategia se basa en la caracterización por secuenciación de alto rendimiento y en el análisis a través de herramientas de inteligencia artificial de firmas quimiogenómicas y virogenómicas, que de alguna manera constituyen las huellas dactilares celulares dejadas por drogas y patógenos, respectivamente.
Remdesivir es un ejemplo de un fármaco reposicionado: una molécula inicialmente en desarrollo para combatir el virus del Ébola, y para la cual se ha mostrado actividad antiviral contra el SARS-CoV-2 (virus Covid-19) en varios modelos preclínicos y potencial para acelerar el tiempo de curación en pacientes hospitalizados. Los resultados clínicos, aún incompletos, respaldan el uso de remdesivir para tratar Covid-19, pero, por sí solo, no es eficaz para reducir la tasa de mortalidad en pacientes con formas graves de la patología.
Esta estrategia puede no solo reducir el riesgo de desarrollar resistencia viral, sino también lograr efectos antivirales de amplio espectro. Uno de los objetivos también es poder combinar estos medicamentos reposicionados que se dirigen a las células epiteliales respiratorias (fábricas de virus), con antivirales convencionales para potenciar el efecto. Se realizó una primera prueba de concepto sobre los virus de la gripe con la identificación y el repositorio posicionamiento del diltiazem, un medicamento en el mercado por sus propiedades antihipertensivas, como inhibidor del virus de la influenza en varios modelos preclínicos.
Para probar la eficacia terapéutica de las moléculas candidatas contra el SARS-CoV-2, también se ha implementado y caracterizado modelos de infecciones in vitro, y en particular basados en epitelios respiratorios humanos reconstituidos de origen nasal, bronquial y alveolar. Compuestos por diferentes células epiteliales primarias (ciliadas, secretoras de moco, células de Clara, basales), organizados en tejidos, estos modelos son muy fisiológicos y predictivos, como se describe en el estudio publicado recientemente en la revista Nature sobre la ineficacia de hidroxicloroquina en un modelo de primates no humanos.
Se ha evaluado una gran cantidad de moléculas candidatas en estos modelos, incluidas dos moléculas de interés: remdesivir y diltiazem, como monoterapia y en combinación. Los resultados de este estudio muestran una reducción significativa en la carga viral en epitelios infectados con SARS-CoV-2 cuando se trata con remdesivir. Este efecto se mejora cuando se agrega diltiazem en combinación. Al estimular la respuesta inmune innata de los epitelios, el diltiazem potencia el efecto de remdesivir y ofrece la oportunidad de reducir las dosis en humanos.
Hacia un ensayo clínico
Continúan los ensayos preclínicos con esta terapia dual en modelos animales y se espera poder lanzar un ensayo clínico en los próximos meses si se confirman los resultados positivos. También se están explorando otras combinaciones de drogas reposicionadas.
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